Quizás algunos de los lectores del blog sabrán que a principios de este mes de Mayo de 2024, la prensa ha recogido el anuncio de una nueva forma de enfermedad de Alzheimer de origen genético. El artículo reseña la publicación en la prestigiosísima revista ‘Nature Medicine’ de un artículo científico que permite definir esa nueva forma. Es un artículo firmado en primer lugar por el Dr. Juan Fortea, neurólogo del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, como representante de su grupo que ha tenido la iniciativa de hacer el estudio descrito en el artículo.
Aparte del gusto que da comprobar cómo personas que conoces, y más de grupos de investigación próximos que algunos tomamos como ejemplo, hacen aportaciones notables al conocimiento de la enfermedad de Alzheimer, ahora me corresponde explicaros de qué va la cuestión de esta forma de Alzheimer genético.
La genética de la enfermedad de Alzheimer es bien conocida desde principios de siglo. En los casos con agrupación familiar de inicio ‘presenil’, o sea, en menores de 65 años, se identificaron mutaciones en tres genes, los llamados, sin entrar en más detalles, APP, PSEN1 y PSEN2. Como cuando una persona tiene una de estas mutaciones se produce la enfermedad si la persona vive bastante tiempo, se considera enfermedad de Alzheimer genética, frente a otras que son esporádicas, no familiares, no genéticas. También antes de los 65 años, las personas con síndrome de Down se deterioran cognitivamente por la forma de Alzheimer que les es propia y también es genética; y es que estas personas tienen tres cromosomas 21 y no dos como es normal, y en el cromosoma 21 está el gen APP que es uno de los implicados en el Alzheimer genético presenil convencional. Ya tenemos este otro Alzheimer genético, el que invariablemente afecta a las personas con síndrome de Down.
Y ahora, ese otro Alzheimer genético. Resulta que en las agrupaciones familiares de casos de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, avanzada ya la séptima década de la vida o pasados los setenta años, se describieron no mutaciones sino alelos, variaciones frecuentes, variaciones normales, de un gen, llamado ApoE como simplificación de gen de la apoproteína E. Se identificaron tres variantes del gen, que se denominan ε2, ε3 y ε4 (sí, tres; no hay ε1) y se comprobó que los portadores de ε4 tenían un riesgo mayor de padecer la enfermedad. Cada persona tiene dos genes, dos alelos. Aproximadamente el 5% de todos los alelos son ε2, aproximadamente el 75% son ε3 y un 20% aproximadamente son ε4. Cada persona tiene un genotipo compuesto por dos alelos; de lejos, el genotipo ε3ε3 es el más usual entre las personas, el ‘normal’. Hay prácticamente un 20% de personas que tienen el genotipo ApoE ε3ε4 (heterocigotos ε4, en el idioma de los genetistas) y hay algunas personas que tienen el genotipo ApoE ε4ε4 (homocigotos ε4). Estas son personas a riesgo de tener enfermedad de Alzheimer; cada alelo ε4, grosso modo, triplica el riesgo del genotipo norma ε3ε3. Por lo tanto, hablábamos de riesgo de tener enfermedad de Alzheimer, de riesgo aumentado en los portadores de la variante ε4; pero no hablábamos, hasta ahora, de enfermedad de Alzheimer genética, aduciendo que esta variante genética no condicionaba la aparición de enfermedad siempre, sino sólo aumentaba el riesgo en el transcurso de la edad. Ahora, sabiendo que ahora en las sociedades occidentales llegar y pasar de los 80 años no es extraño, y que la probabilidad de sufrir Alzheimer en mayores de 80 años supera el 10%, calculábamos probabilidades altísimas para los homocigotos ε4ε4 octogenarios.
En el estudio descrito en el artículo y reseñado por la prensa, se ha estudiado este grupo de personas, los homocigotos con el genotipo ε4ε4 de la apoproteína E, comparándolos con personas con el genotipo más común, el ε3ε3. Los datos se han obtenido de las bases de datos de investigaciones en la enfermedad de Alzheimer ya conocidas, recogiendo información clínica, de biomarcadores licuorales de la enfermedad, de PET cerebral de amiloide y de autopsias. La hipótesis del grupo es que la enfermedad de Alzheimer de las personas con genotipo ε4ε4 es una enfermedad de Alzheimer genética distinta de la esporádica, y que las personas con ese genotipo pueden diagnosticarse directamente de enfermedad de Alzheimer porque, como las personas con síndrome de Down y las personas en mutaciones de los genes del Alzheimer precoz, sufrirán con toda probabilidad la enfermedad. El estudio viene a darles la razón, a confirmar la hipótesis. A los 65 años, prácticamente todas las personas ε4ε4 tienen la marca del Alzheimer en los biomarcadores licuorales mientras que en las personas ε3ε3 el porcentaje es del 30% y en ninguna edad el grupo de personas con el genotipo normal llega a superar claramente el 50% de positividad en los biomarcadores. En el PET cerebral amiloide, los resultados son parecidos en los mismos grupos. La edad media de inicio de síntomas de Alzheimer es 65 años en el grupo de personas con el genotipo ε4ε4, y a los 80 años todas las personas del grupo tienen síntomas. Esta última fecha significa que ninguna persona de los registros consultados con ese genotipo llega a los 80 años sin síntomas de Alzheimer; en estas personas, como en las personas con síndrome de Down o con Alzheimer genético precoz, la enfermedad de Alzheimer llega siempre, en cada condición en una edad variable, pero llega. De hecho, la evolución de los biomarcadores en el tiempo se parece en todas las condiciones citadas, eso sí en edades distintas. Por lo tanto, el estudio concluye que es lógico considerar que estas personas tienen enfermedad de Alzheimer genéticamente condicionada, como poco a los efectos de investigación. Propuesta en la que personalmente estoy de acuerdo y que calca la que el mismo grupo hizo hace unos pocos años con el síndrome de Down.
Ya lo sabíamos. De algunos estudios estamos excluyendo esos casos, los tratamos como un grupo diferente. Cuento otro hecho reciente. En el grupo de investigación en enfermedad de Alzheimer del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe comunicamos el genotipo ApoE a las personas que han aceptado participar en nuestra investigación. Cuando encontramos un heterocigoto ε4ε4 la norma es que tenga los biomarcadores de Alzheimer positivos, que tenga Alzheimer, y las pocas excepciones son personas que apenas pasan de los 50 años, la edad mínima en que proponemos a las personas participar en nuestras investigaciones, por cuestiones de protocolo. Antes de la publicación me sorprendí, cuando comunicaba el resultado a una persona de bastante más de setenta años que tenía el genotipo ε4ε4, pensando para mí mismo que con ese genotipo algo había podido proteger a esa persona para llegar a la edad que tenía en el estado relativamente bueno que mantenía. Por otro lado, ya se han hecho estudios de prevención y tratamiento específicos en este grupo concreto de personas, que ya sabíamos que tenían mucho riesgo de enfermedad. Ahora sabemos que el riesgo es tal que les puede ser inevitable sufrirla a los 80 años y que la mitad tienen síntomas a los 65 años. Buenas edades por la esperanza de vida en las actuales sociedades occidentales, por otra parte, edades en las que, por ejemplo, no pocas personas se someten a intervenciones cardíacas con circulación extra corpórea u otros procedimientos arriesgados, si están en condiciones aceptables de salud general.
No es demasiado complejo identificar a las personas con genotipo ε4ε4. Para la persona que se hace la prueba, la molestia es la de un simple análisis de sangre. Después con kits comerciales se puede determinar el genotipo. En el medicina privada se puede hacer la determinación por poco más de 100 €. Algunos médicos me han preguntado por el tema al leer la noticia en la prensa y alguien hay que se quiere determinar su genotipo. Hay un cierto cambio de planes, porque hasta ahora nunca hemos recomendado hacer la determinación. ¿Será necesario que cambiemos el criterio? Puede ser, tenemos que meditarlo. El estudio nos aclara la utilidad de tener esa información. Si identificamos a estas personas, o las que no lo son, las personas valoradas y su entorno pueden tener mejor información pronóstica para su caso concreto en el futuro. Y tenemos mecanismos para ir viendo si la enfermedad está más o menos avanzada en cada caso, de iniciar pronto tratamientos, o gestiones, al fin y al cabo, planificar apropiadamente el futuro. Desde el punto de vista individual esto se puede hacer.
Ahora, desde el punto de vista general, no, todavía no se puede hacer, porque no tenemos un sistema de atención que permita hacerlo. No tenemos sistemas de ayuda o de seguimiento detrás del diagnóstico positivo, no tenemos un sistema adecuado de control de un porcentaje que podría llegar a ser el 5% de la población, no tenemos los recursos asistenciales para todos, ni públicos ni privados. Ni todos los especialistas tendrán todavía suficiente sensibilidad para trasladar esta información, conocida y ahora más mejorada, al conjunto de la población que les busca para ser atendida.
Desde el punto de vista de la investigación, la detección es una manera de identificar casos desde el primer minuto de la enfermedad y nos da ocasión de probar tratamientos que serían prácticamente preventivos si fueran capaces de ralentizar o detener la evolución en esas fases tan iniciales, identificando los casos con poca dificultad. Sí, ya lo sabíamos; ahora lo tenemos todavía mucho más claro.
El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer es un diagnóstico serio y de los que da miedo. Normal, sabiendo la enfermedad que es. Pero es una enfermedad, como otras, que hay que encarar; y para saber cómo encararla, primero debemos identificarla sin miedos, identificarla tal cual es. Con los métodos actuales, que ya nos permiten reconocerla inequívocamente desde los primeros momentos, podemos hacerlo. El camino de encontrar el mejor tratamiento para la enfermedad pasa primero por su identificación y después por encontrar mecanismos que impidieran o reviertan su progresión. Y esto podrá ser que pase por identificar ese discreto porcentaje de personas con el genotipo ε4ε4 que no pueden actualmente evitar la enfermedad de Alzheimer, pero a las que se podría beneficiar con la detección precoz y la instauración en el momento apropiado de las medidas terapéuticas oportunas. Todavía no podemos hacerlo, pero será necesario que consideremos, como sociedad, si nos conviene hacerlo. Mirad, yo creo que sí, tanto por las personas que resulten tener el genotipo ε4ε4 como por los que no; nos puede convenir a todos.
Dr. Miguel Baquero
Neurólogo y Representante del grupo de demencias de la Sociedad Valenciana de Neurología
Miembro del Comité de Expertos de FEVAFA
