Avenida Tres Cruces, 67 bajo-izq · 46014 Valencia
96 151 00 02 · 670 611 207

Un nou Alzheimer genètic

Potser alguns dels lectors del blog sabran que a principis d’este mes de Maig de 2024, la premsa ha recollit l’anunci d’una nova forma de malaltia d’Alzheimer d’origen genètic. L’article ressenya la publicació en la prestigiosíssima revista ‘Nature Medicine’ d’un article científic que permet definir eixa nova forma. És un article signat en primer lloc pel Dr. Juan Fortea, neuròleg de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, com a representant del seu grup que ha tingut la iniciativa de fer l’estudi descrit a l’article.

A banda del gust que dóna comprovar com persones que coneixes, i més de grups de recerca pròxims que alguns prenem com eixemple, fan aportacions notables al coneixement de la malaltia d’Alzheimer, ara em correspon explicar-vos de què va la qüestió d’esta forma d’Alzheimer genètic.

La genètica de la malaltia d’Alzheimer és ben coneguda des de principis de segle. En els casos amb agrupació familiar d’inici ‘presenil’, val a dir, en menors de 65 anys, es van identificar mutacions en tres gens, els anomenats, sense entrar en més detalls, APP, PSEN1 y PSEN2. Com que quan una persona té una d’estes mutacions es produeix la malaltia si la persona viu prou de temps, es considera malaltia d’Alzheimer genètica, davant d’altres que són esporàdiques, no familiars, no genètiques. També abans dels 65 anys, les persones amb síndrome de Down es deterioren cognitivament per la forma d’Alzheimer que els és pròpia i també es genètica; i es que estes persones tenen tres cromosomes 21 i no dos com és normal, i en el cromosoma 21 està el gen APP que és un dels implicats en l’Alzheimer genètic presenil convencional. Ja tenim aquest altre Alzheimer genètic, el que invariablement afecta a les persones amb síndrome de Down.

I ara, aquest altre ‘nou’ Alzheimer genètic. Resulta que en les agrupacions familiars de casos de malaltia d’Alzheimer d’inici tardà, avançada ja la setena dècada de la vida o passats els setanta anys, es van descriure no mutacions sinó al·lels, variacions freqüents, variacions normals, d’un gen, anomenat ApoE com a simplificació de gen de l’apoproteïna E. Es van identificar tres variants del gen, que s’anomenen ε2, ε3 i ε4 (sí, tres; no hi ha ε1) i es comprovà que els portadors d’ε4 teníen un risc major de patir la malaltia. Cada persona té dos gens, dos al·lels. Aproximadament el 5% de tots els al·lels són ε2, aproximadament el 75% són ε3 i un 20% aproximadament són ε4. Cada persona té un genotip composat per dos al·lels; de llarg, el genotip ε3ε3 és el més usual entre les persones, el ‘normal’. Hi ha pràcticament un 20% de persones que tenen el genotip ApoE ε3ε4 (heterocigots ε4, en l’idioma dels genetistes) i hi ha algunes persones que tenen el genotip ApoE ε4ε4 (homocigots ε4). Estes són persones a risc de tindre malaltia d’Alzheimer; cada al·lel ε4, grosso modo, triplica el risc del genotip norma ε3ε3; el genotip ε3ε4 el triplica però el ε4ε4 pràcticament el multiplica per deu. Per tant, parlàvem de risc de tindre malaltia d’Alzheimer, de risc augmentat en els portadors de la variant ε4; però no parlàvem, fins ara, de malaltia d’Alzheimer genètica, adduint que esta variant genètica no condicionava l’aparició de malaltia sempre, sinó només augmentava el risc en el transcurs de l’edat. Ara, sabent que ara en les societats occidentals arribar i passar dels 80 anys no és estrany, i que la probabilitat de patir Alzheimer en majors de 89 anys supera el 10%, calculàvem probabilitats altíssimes per als homocigots ε4ε4 de tindre la malaltia d’octogenaris.

En l’estudi descrit a l’article i ressenyat per la premsa, s’ha estudiat este grup de persones, els homocigots amb el genotip ε4ε4 de l’apoproteïna E, comparant-los amb persones amb el genotip més comú, el ε3ε3. Les dades s’han tret de les bases de dades d’investigacions en la malaltia d’Alzheimer ja conegudes, replegant informació clínica, de biomarcadors liquorals de la malaltia, de PET d’amiloide i d’autòpsies. La hipòtesi del grup és que la malaltia d’Alzheimer de les persones amb genotip ε4ε4 és una malaltia d’Alzheimer genètica distinta de l’esporàdica, i que les persones amb eixe genotip poden diagnosticar-se directament de malaltia d’Alzheimer perquè, com les persones amb síndrome de Down i les persones en mutacions dels gens de l’Alzheimer precoç, patiran amb tota probabilitat la malaltia. L’estudi vé a donar-los la raó, a confirmar la hipòtesi. Als 65 anys, pràcticament totes les persones ε4ε4 tenen la marca de l’Alzheimer en els biomarcadors liquorals mentre que en les persones ε3ε3 el percentatge es del 30% i en cap edat el grup de persones amb el genotip normal arriba a superar clarament el 50%. En el PET cerebral amiloide, els resultats són semblants en els mateixos grups. L’edat mitjana d’inici de símptomes d’Alzheimer és 65 anys en el grup amb el genotip ε4ε4, i als 80 tots tenen símptomes. Esta última data significa que cap persona dels registres consultats amb genotip ε4ε4 arriba als 80 anys sense símptomes d’Alzheimer; en estes persones, com en les persones amb síndrome de Down o amb Alzheimer genètic precoç, la malaltia d’Alzheimer arriba sempre, en cada condició en una edat variable, però arriba. De fet, l’evolució dels biomarcadors en el temps es pareguda en totes les condicions citades, això sí en edats distintes. Per tant, l’estudi conclou que es lògic considerar que estes persones tenen malaltia d’Alzheimer genèticament condicionada, com a poc als efectes d’investigació. Proposta en la que personalment estic d’acord i que calca la que el mateix grup va fer ara fa uns pocs anys amb la síndrome de Down.

Ja ho sabíem. D’alguns estudis estem excloent eixos casos, els tractem com un grup diferent. Conte un altre fet recent. Al grup d’investigació en malaltia d’Alzheimer de l’Institut d’Investigació Sanitària La Fe comuniquem el genotip ApoE a les persones que han acceptat participar en la nostra investigació. Quan trobem un heterozigot ε4ε4 la norma és que tinga els biomarcadors d’Alzheimer positius, que tinga Alzheimer, i les poques excepcions són persones que a penes passen dels 50 anys, l’edat mínima en que proposem a les persones participar en les nostres investigacions, per qüestions de protocol. Abans de la publicació em vaig sorprendre, quan comunicava el resultat a una persona de prou més de setanta anys que tenia el genotip ε4ε4, pensant per mi mateix que amb eixe genotip alguna cosa l’havia pogut protegir per arribar a l’edat que tenia en l’estat relativament bo que mantenia.  Per altre costat, ja se’n han fet estudis de prevenció i tractament específics en este grup concret de persones, que ja sabíem que tenien molt risc de malaltia. Ara sabem que el risc és tal que els pot ser inevitable patir-la als 80 anys i que la meitat tenen símptomes als 65 anys. Bones edats per l’esperança de vida en les actuals societats occidentals, d’altra banda, edats en les que, per exemple, no poques persones es sotmeten a intervencions cardíaques amb circulació extra corpòria o altres procediments arriscats, si estan en condicions acceptables de salut general.

No és massa complex identificar a les persones amb genotip ε4ε4. Per a la persona que es fa la prova, la molèstia és la d’un simple anàlisi de sang. Després amb kits comercials es pot determinar el genotip. En el mercat lliure es pot fer la determinació per poc més de 100 €. Alguns metges m’han preguntat pel tema en llegir la notícia en la premsa i algú hi ha que vol determinar-se el seu genotip. Hi ha un cert canvi de plans, perquè fins ara mai hem recomanat fer la determinació. Caldrà que canviem el criteri? Pot ser, hem de meditar-ho. L’estudi ens aclareix la utilitat de tindre eixa informació. Si identifiquem estes persones, o les que no ho són, les persones valorades i el seu entorn poden tindre millor informació pronòstica pel seu cas concret en el futur. I tenim mecanismes per anar veient si la malaltia està més o menys avançada en cada cas, d’iniciar prompte tractaments, o gestions, al cap i a la fi, planificar apropiadament el futur. Des del punt de vista individual això es pot fer.

Ara, des del punt de vista general, no, encara no es pot fer, perquè no tenim un sistema d’atenció que permeta fer-ho. No tenim sistemes d’ajuda o de seguiment darrere del diagnòstic positiu, no tenim un sistema adequat de control d’un percentatge que podria arribar a ser el 5% de la població, no tenim els recursos assistencials per a tots, ni públics ni privats. Ni tots els especialistes tindran encara prou sensibilitat per traslladar esta informació, coneguda i ara més millorada, al conjunt de la població que els busca per a ser atesa.

Des del punt de vista de la investigació, la detecció es una manera d’identificar casos en el pur inici de la malaltia i ens dona ocasió de provar tractaments que serien pràcticament preventius si foren capaços d’alentir o aturar l’evolució en eixes fases tan inicials, identificant els casos amb poca dificultat. Sí, ja ho sabíem; ara ho tenim encara molt més clar.

El diagnòstic de la malaltia d’Alzheimer és un diagnòstic seriós i dels que dona por. Normal, sabent la malaltia que és. Però és una malaltia, com altres, que cal encarar; i per saber com encarar-la, primer hem d’identificar-la sense pors, identificar-la tal qual és. Amb els mètodes actuals, que ja ens permeten reconèixer-la inequívocament des dels primers moments, podem fer-ho. El camí de trobar el millor tractament per a la malaltia passa primer per la seua identificació i després per trobar mecanismes que impedisquen o revertisquen la seua progressió. I això podrà ser que passe per identificar eixe discret percentatge de persones amb el genotip ε4ε4 que no poden actualment evitar la malaltia d’Alzheimer però a les que es podria beneficiar amb la detecció precoç i l’instauració en el moment apropiat de les mesures terapèutiques oportunes. Encara no podem fer-ho, però caldrà que considerem, com a societat, si ens convé fer-ho. Mireu, jo crec que sí, tant per les persones que resulten portar el genotip ε4ε4 com per les que no el duen; ens pot ajudar a tots.

Dr. Miquel Baquero

Neuròleg i Representant del grup de demències de la Societat Valenciana de Neurologia

Membre del Comité d’Experts de FEVAFA

Related Posts

Leave a reply



El periodo de verificación de reCAPTCHA ha caducado. Por favor, recarga la página.