Avenida Tres Cruces, 67 bajo-izq · 46014 Valencia
96 151 00 02 · 670 611 207

Investigación

Dr. Miguel Baquero

INVESTIGACIÓ EN EL TRACTAMENT DE LA MALALTIA D’ALZHEIMER

En els últims anys pràcticament no hi ha avanços mèdics en el tractament de la malaltia d’Alzheimer. Des de 2003 quan es va aprovar l’ús de memantina, no hi ha novetat terapèutica amb impacte rellevant en el tractament de la malaltia. A pesar d’açò, de tota manera, la investigació en Alzheimer ha continuat durant tots aquestos anys a nivell apreciable i encara ara en plena època pandèmica de coronavirus, segueix buscant remeis o tractaments.

Gran part de la investigació en tractaments per la malaltia d’Alzheimer es planteja des de la perspectiva de que la malaltia pot ser diagnosticada abans de que la persona que la pateix tinga un deteriorament important. Segons l’actual model explicatiu de la generació de la malaltia d’Alzheimer, el primer fet que ocorre és que subproductes proteínics resulten dipositats en el cervell; primer es diposita proteïna beta-amiloide en forma de plaques senils i posteriorment proteïna tau en forma de ‘tangles’ o madeixes neurofibrilars. Estos dipòsits es relacionen amb la pèrdua de funció de les neurones i del cervell en global per diversos mecanismes complexes que modulen l’aparició i evolució de la degeneració produïda per la malaltia.

La majoria de les investigacions pretenen modificar l’evolució de la malaltia en influir en els processos de dipòsit inicials o en els mecanismes de degeneració relacionats. Els fàrmacs usats amb eixa intenció s’anomenen modificadors de la malaltia. Són les investigacions més potentes. Altres investigacions usen fàrmacs, molts d’ells coneguts i usats ja en altres condicions, que intuïtivament semblen tindre un potencial ús beneficiós en la malaltia d’Alzheimer encara no ben comprovat; són per això fàrmacs d’ús simptomàtic per dirigir-se a tractar símptomes concrets més que provar de canviar el procés de la malaltia. En general són antidepresius i tranquil·litzants que s’estudien per tractar trastorns de conducta.

Les primeres investigacions dels fàrmacs es fan en cultius cel·lulars i animals de laboratori, prèviament a provar medicacions en humans. Les proves en humans s’anomenen assaigs clínics i es classifiquen en fases. Aproximadament, els assatjos de fase 1 valen per comprovar que el fàrmac produeix en les persones un efecte biològic apreciable; els de fase 2, per comprovar les dosis a les que pot ser ben tolerat i efectiu, i els de fase 3 per comprovar-ne l’utilitat de manera definitiva. Molt en general, en la malaltia d’Alzheimer els estudis de fase 1 es fan amb desenes de persones durant setmanes, els de fase 2 amb centenars de personses durant mesos i un assaig de fase 3 de prou potència pot incloure milers de casos tractats durant un o dos anys. Els assatjos clínics ben fets són ‘doble cec aleatoritzat amb placebo’, val a dir que les persones que accedeixen a l’estudi són sortejades a rebre dosis distintes de medicació o placebo (infusió, càpsules o comprimits sense medicació activa) sense que ni elles ni les persones que les atenen sapien exactament què prenen. Només acabada la fase de prova són analitzats els grups o braços de persones tractades amb o sense medicació. Eixa és la manera en la que es pot provar que un benefici que es puga detectar és degut a la medicació i no només a l’atenció rebuda per la persona malalta i el seu entorn. I és que la pròpia atenció rebuda durant el temps de prova a les persones que participen en un assaig clínic té efectes beneficiosos apreciables, fet que s’ha comprovat reiteradament i referit normalment com ‘efecte placebo’.

Els fàrmacs més intensament investigats són probablement els que pretenen detindre l’evolució de la malaltia des del seu principi, eliminant del cervell la proteïna amiloide o la proteïna tau que es diposita inicialment. Això pràcticament només es pot fer amb els anomenats anticossos monoclonals, substàncies que s’adhereixen a la proteïna que es vol eliminar i que els mecanismes immunitaris o inflamatoris de la pròpia persona eliminen quan està adherida als anticossos monoclonals. S’ha de suposar que si reduïm la quantitat de proteïna anormal que genera la malaltia l’evolució del trastorn es vorà alentit sinó aturat. La investigació no està tan avançada pels anticossos monoclonals antitau, on diversos d’ells estan en fase 2, com en els anticossos monoclonals antiamiloide, on està en diverses molècules en fase tres.

Les medicacions amb investigació més avançada són dos anticossos monoclonals antiamiloide, gantenerumab i aducanumab. Gantenerumab, que s’administra de manera subcutània com la insulina en dosis quinzenals o mensuals, du una llarga investigació encara activa. Aducanumab, administrat cada quatre setmanes de manera intravenosa, ha conclòs estudis que mostren resultats positius que actualment està valorant la FDA americana i deurà avaluar també la EMEA a Europa. Un tercer anticòs monoclonal, BAN2401, també s’investiga en un estudi de fase 3.

Generalment les notícies en el tractament de la malaltia d’Alzheimer combinen indicis inicials nombrosos de possible eficàcia amb evidències finals d’absència d’utilitat. En el mes que acaba de passar, Gener de 2021, ha passat això: hem conegut que donanemab, altre anticòs monoclonal antiamiloide, sembla mostrar benefici en un estudi de fase 2 ja conclòs, i és candidat a iniciar un estudi de fase 3; mentre que justament un estudi de fase 3 que valorava troriluzole, una medicació que influeix en la transmissió neuronal, no ha mostrat cap eficàcia del seu ús en la malaltia d’Alzheimer. A vore si prompte podem trobar evidències finals d’utilitat en alguna de les investigacions en curs.

INVESTIGACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Si bien los avances médicos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer son escasos, ya que desde 2003 cuando se aprobó el uso de memantina no ha habido ninguno con impacto relevante en el manejo de esta enfermedad, lo cierto es que la investigación farmacológica en enfermedad de Alzheimer ha seguido durante estos años y, aun en la época del coronavirus, sigue buscando remedios o tratamientos para ella.

La mayoría de la investigación en tratamientos de la enfermedad de Alzheimer se plantea desde la perspectiva de que la enfermedad de Alzheimer puede diagnosticarse antes de que la persona que la padece se vea muy deteriorada por ella. Según el actual modelo explicativo de lo que es la enfermedad de Alzheimer, lo primero que ocurre en es que restos proteínicos se depositan en el cerebro; primero se deposita proteína beta-amiloide en forma de placas seniles y posteriormente proteína tau en forma de ovillos neurofibrilares. Estos depósitos se relacionan con el deterioro de la función de las neuronas y del cerebro mediante mecanismos complejos y variados que modulan la aparición y evolución de la degeneración que produce la enfermedad.

La mayor parte de las investigaciones pretenden modificar la evolución de la enfermedad al influir en estos mecanismos de degeneración o en los depósitos iniciales relacionados con ella, usando fármacos que por ello se llaman modificadores de la enfermedad. Estas son las investigaciones más potentes. El resto de investigaciones usan fármacos, la mayoría de ellos conocidos y usados en otras condiciones, cuya utilidad en el Alzheimer se intuye aunque no esté bien comprobada; estos son fármacos con uso llamado sintomático porque suelen dirigirse a tratar síntomas concretos sin influir en el proceso de la enfermedad. En general son antidepresivos y tranquilizantes que se ensayan para tratar los trastornos de conducta.

Las investigaciones iniciales de los fármacos se hacen primero en cultivos celulares y animales de laboratorio; son preliminares antes de probarlas en humanos. Las investigaciones para usar fármacos en humanos se llaman ensayos clínicos y se clasifican en fases. Aproximadamente, los ensayos de fase 1 sirven para comprobar que el fármaco produce en las personas un efecto que se supone que tiene, los ensayos de fase 2, para comprobar a qué dosis puede usarse un fármaco de modo que pueda ser bien tolerado y efectivo, y la fase 3 sirve para comprobar inequívocamente su utilidad. En Alzheimer, muy en general, los ensayos de fase 1 se hacen con decenas de pacientes durante semanas, los de fase 2 con cientos de pacientes durante meses y los de fase 3 idealmente incluirían miles de pacientes durante años. Los ensayos clínicos principales son ‘doble ciego aleatorizado con placebo’. Esto significa que las personas que acceden al ensayo son sorteadas a recibir dosis distintas de medicación o placebo (infusiones, cápsulas o comprimidos sin medicación) durante el ensayo sin que ni ellas ni las personas que controlan su evolución durante el ensayo sepan exactamente lo que reciben como tratamiento. Sólo después de acabada la fase de prueba se analiza cómo han ido los grupos de personas tratadas con o sin medicación, los llamados brazos de tratamiento. De este modo se comprueba que el posible beneficio es debido a la medicación y no sólo a la atención prestada a la persona enferma y su entorno. Esto es porque la propia atención que se ha de prestar durante los ensayos clínicos a las personas que participan en ellos por sí misma tiene efectos beneficiosos apreciables, hecho repetidamente comprobado y referido a veces como efecto placebo.

Algunos de estos últimos fármacos son investigados intensamente, como esas medicaciones que quieren detener el Alzheimer desde su inicio, eliminando la proteína amiloide o la proteína tau depositada en el cerebro. Esto se puede hacer casi exclusivamente mediante anticuerpos monoclonales, sustancias que se adhieren a la proteína que se quiere eliminar y que tras dicha adhesión se elimina por la acción de los mecanismos inmunitarios o inflamatorios de la propia persona. Es de suponer que la reducción de la cantidad de restos proteínicos que generan la existencia del Alzheimer haga que el proceso de deterioro que produce la enfermedad se detenga o enlentezca. La investigación está menos desarrollada para los anticuerpos monoclonales antitau, donde está en general en fase dos, en la que se comprueba la dosis que puede ser efectiva y bien tolerada, mientras que para los anticuerpos monoclonales antiamiloide alcanza en varios estudios la fase tres, ya valora las dosis concretas que parecen tener utilidad.

Los dos fármacos más avanzados en la investigación son dos anticuerpos monoclonales antiamiloide, gantenerumab y aducanumab. Gantenerumab está siendo investigado durante años; se administra de modo subcutáneo de manera parecida a la insulina, en dosis que son quincenales o mensuales, quizá semanales. Aducanumab, administrado cada mes vía intravenosa, concluyó ya estudios que mostraron resultados positivos; la utilidad real de estos estudios está siendo evaluada en Estados Unidos por la FDA actualmente y lo deberá evaluar también en Europa la EMEA. Un tercer fármaco del grupo, BAN2401, también está siendo investigado en un estudio de fase tres.

Usualmente las noticias en tratamiento de Alzheimer combinan numerosos indicios iniciales de posible eficacia con evidencias finales de falta de utilidad. Como muestra, recientemente en Enero de 2021 hemos conocido que donanemab, un anticuerpo monoclonal antiamiloide, parece mostrar utilidad en un estudio fase 2, indiciario; y que troriluzole, que influye en la transmisión neuronal, no ha mostrado ninguna eficacia en un estudio en fase 3, el que vale de verdad para comprobar la eficacia, en enfermedad de Alzheimer. A ver si no tardamos en encontrar evidencias finales de utilidad en alguna de las investigaciones en curso.

Escríbenos tus comentarios

    Nombre*

    Email*

    Mensaje

    Usted muestra su conformidad con que Fevafa pueda tratar sus datos con la finalidad establecida para poder prestar el servicio mediante la inclusión de sus datos en nuestro sistema.